Neodmyslitelnou součástí programu proto byly i přednášky evropských i zámořských expertů, např. z Vídně, Tel Avivu nebo amerického Houstonu, odkud na konferenci přiletěl i úspěšný český lékař Filip Janku, který působí v tamním známém M.D. Anderson Cancer Center a do Prahy přivezl i své kolegy – doc. Viveka Subbiaha a lékaře Eduarda Vilar‑Sancheze a Jennifer Leigh McQuadeovou, kteří přítomné seznámili především s pokroky v personalizované léčbě a imunoterapii.
Průlomové novinky v radioterapii
To, že je radiační onkologie nesmírně dynamicky se rozvíjející obor, dokládají výsledky hned tří velmi nadějných časných fází výzkumu. Podle ředitele VFN prof. MUDr. Davida Feltla, Ph.D., MBA, některé výsledky zároveň zpětně potvrzují správnost již prováděné praxe, jako je např. stereotaktická radioterapie metastáz.
Prvním velkým úspěchem je kazuistika publikovaná v říjnu 2019. Ačkoli normálně zprávy o léčbě jednoho pacienta nebývají považovány za průlomové, francouzští autoři nicméně publikovali studii o léčbě prvního pacienta takzvanou FLASH radioterapií. Jedná se o superrychlé ozáření mimořádně přesným paprskem, který dokáže dodat vysokou dávku do přesně určeného místa tumoru a šetřit zdravé tkáně. Léčba 75letého pacienta s kožním lymfomem byla úspěšná, a otevírá tak novou kapitolu v radiační onkologii, která se velmi pravděpodobně bude psát v nejbližší dekádě. „Jde o novou terapii, která se dosud odehrávala pouze v laboratořích. Tato práce poprvé popisuje její použití u živého pacienta a aplikace této metody by mohla otevřít dveře do klinické praxe, což je nesmírně významné,“ uvedl prof. Feltl.
Druhou významnou novinkou jsou výsledky klinické studie fáze I, v níž je zkoumáno užití nového léku adavosertibu spolu s radioterapií u pokročilého karcinomu pankreatu. Jde o novou látku, jejíž účinnost je teprve testována a zatím nebyla ani nastavena její optimální dávka. Již nyní však prokázala velmi významné prodloužení přežití pacientů. Nesmírně důležitým výstupem podle prof. Feltla bylo, že střední doba přežití u těchto pacientů dosáhla téměř dvou let. „To je u lokálně pokročilého karcinomu pankreatu vynikající výsledek – výrazně lepší než u standardně užívané léčby. Jedná se sice o předběžná data, ale u tohoto extrémně zhoubného onemocnění je každý pokrok třeba hodnotit jako průlomový,“ zdůraznil.
Třetím a asi nejvýznamnějším průlomem jsou výsledky klinické studie fáze II SABR‑COMET zaměřené na léčbu metastatických nádorů s maximem tří metastáz. Tato studie má zatím nejpraktičtější dopad do praxe a měla by vést k výraznému rozvoji stereotaktické radioterapie. Prokázala, že superpřesná stereotaktická radioterapie metastazujících nádorů, přidá‑li se ke standardní léčbě, významně zlepšuje přežití pacientů.
Pokrok v experimentální onkologii
Základním zdrojem klinické onkologie je experimentální onkologie využívající všech moderních strategií, jako jsou genomika, epigenetika, proteomika, interaktomika nebo systémová biologie. „Úspěch klinické onkologie nevychází z náhodného objevu jedné molekuly, ale z toho, že nejdříve je třeba najít smysluplný cíl v rámci určité biologické funkce, která je pro nádorové onemocnění z hlediska např. proliferace buněk důležitá,“ popisuje děkan 1. LF UK prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc. Jak vyčíslil, experimentální onkologie nyní zahrnuje mnoho spolupracujících oborů, od buněčné a molekulární biologie přes medicinální chemii nebo biochemii až po materiálové vědy, engineering, bioinformatiku, umělou inteligenci nebo strojové učení.
Výzkum nádorové buňky komplikuje mimo jiné i skutečnost, že její dceřiná buňka se většinou chová jinak. I proto za jeden z velkých pokroků v této oblasti prof. Šedo považuje rozvoj poznatků v oblasti tzv. ekologie nádorového mikroprostředí. „Hovoříme o nádoru, který je patologickým orgánem, a díváme se ještě dále, protože nádor si adaptuje svého nositele… Nádor si ve svém nositeli připravuje premetastatickou niku, tedy připravuje si pacienta tak, aby se mu do něj lépe metastazovalo. Buňky v odlehlé části organismu pacienta, který nosí nádor, jsou jiné než u zdravého člověka a pracují pro to, aby mohly přijmout metastázu,“ popisuje prof. Šedo s tím, že aby se podařilo zasáhnout celou infrastrukturu nádoru, nemusejí lékaři při terapii cílit pouze na nádorové buňky, ale i na ty, které si nádor „najal“, aby pro něj vytvářely vhodné podmínky.
Experimentální onkologií se pracovníci 1. LF UK nezabývají pouze teoreticky. Nově ve spolupráci s kolegy z Akademie věd ČR a dalších institucí založili Centrum nádorové ekologie, v jehož rámci se problematikou zabývají odborníci z jednotlivých pohledů morfologie, molekulární biologie, imunologie, proteomiky atd.
Novinky cílené protinádorové imunoterapie
Imunoterapie jako nová léčebná možnost se pro onkologické pacienty uplatnila jako první v léčbě metastatického melanomu, a to již před téměř deseti lety. Jak zrekapituloval přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., průlomem v protinádorové terapii je klinické využití blokády imunitních kontrolních bodů (immune checkpoint blockade), které éru cílené protinádorové imunoterapie odstartovalo. Odblokování zablokované imunitní odpovědi s sebou přineslo hned dvě Nobelovy ceny. Tento průlomový objev byl popsán v roce 2011.
„Ukazuje se, že řadu nádorů v metastazujícím stadiu, které v minulosti nebyly dlouhodobě léčitelné, je možno díky tomuto objevu dostat do dlouhodobé remise. Díky průlomovému prodloužení doby přežití se tak dostáváme do stadia, kdy u dříve nevyléčitelných bude možno dosáhnout dlouhodobé léčebné odpovědi,“ popisuje prof. Petruželka.
Rozvoj imunoterapie je velmi rychlý, přibývají nové léky na nové indikace. Rok 2019 přinesl nové indikace, které spočívají v adjuvantní léčbě imunoterapií maligního melanomu, triple negativního karcinomu prsu, malobuněčného karcinomu plic, kombinovanou léčbu metastazujícího karcinomu ledvin a karcinomu hlavy a krku. „Jako jeden z posledních pokroků přibyla i léčba endometriálních karcinomů, která ještě nemá registraci, ale jde o další možnost rozšíření indikací,“ vysvětlil.
Problém vidí prof. Petruželka v tom, že ačkoli je zde široké hrdlo nádorových chorob, u kterých imunoterapie funguje, léčebná odpověď je pouze u patnácti až třiceti procent nemocných, chybí tedy precizovaná imunopredikce a imunomodulace. „Průlomem, který lze v roce 2020 očekávat, je zlepšení účinnosti cestou precizní selekce nemocných pomocí inovativních imunobiomarkerů a modulace účinnosti imunoterapie, které povedou zejména k úpravě mikroprostředí,“ říká prof. Petruželka. Jak dodává k výhledům na rok 2020, je třeba smířit se s tím, že imunoterapie není léčba pro všechny, jde o léčbu jen pro některé nemocné, které ale zatím neumíme přesně vybrat, a nelze zde podcenit ani možnost hyperprogrese. Imunoterapie není paliativní léčba, jejím cílem tedy není ulevit nemocným, ale prodloužit přežití. A není to ani léčba bez nežádoucích účinků. Prioritou roku 2020 se ale stává jejich predikce a včasné řešení, v čemž by měla pomoci multidisciplinární centra pro precizní a personalizovanou medicínu a imunoterapii, která se již objevují v zahraničí. Možným řešením je vznik takového centra i u nás při 1. LF UK a VFN v Praze. To má splňovat základní atributy funkčnosti:
- úzká návaznost klinické aplikace na výzkum,
- komplexní laboratorní zázemí využívání molekulárně‑omických metod,
- komplexní armamentárium zobrazovacích metod,
- inovativní radioterapie,
- multidisciplinární imunoonkologický tým,
- aplikační specializovaná jednotka s návazností na urgentní péči,
- propracovaný program monitorace v průběhu léčby a okamžitého řešení komplikací,
- registr nemocných s pravidelným vyhodnocováním výsledků a nežádoucích účinků,
- dostupnost klinických studií.
Imunoterapie je používána v kombinaci s jinými léčebnými postupy, jako je např. chemoterapie a radioterapie. Jako nová cesta se ukazuje tzv. tumor agnostická imunoterapie, tedy léčba na základě některých faktorů, jako je mikrosatelitní instabilita. „Ta je sice identifikovatelná jen u malého počtu nádorů, ale patří sem zhruba jedno až dvě procenta pacientů s karcinomem pankreatu, kterým bychom tuto naději rozhodně neměli brát,“ uzavřel prof. Petruželka.
Další pokrok v léčbě karcinomu prsu
Tento nádor patří podle onkoložky prof. MUDr. Petry Tesařové, CSc., k těm relativně šťastným. I přes to, že jeho incidence stále narůstá, mortalita úspěšně klesá. Jde přitom o celý soubor různých typů nádorů, ke kterým je třeba léčebně přistupovat odlišně. „Pokrok v této oblasti pokračuje hned několika směry. Jednak se snažíme, aby nádor vůbec nevznikl, sem tedy patří výzkumy v oblasti primární a sekundární prevence. Pokud již vznikne, je snaha, aby byl odhalen co nejdříve, tedy pokroky v diagnostice. Pokud je odhalen, aby pacient dostal správnou léčbu, která mu zajistí úplné vyléčení. V případě remise je pak snaha, aby pacient s nevyléčitelnou formou metastatického nádoru žil co nejdéle. Výzkum se ubírá i cestou podpůrné léčby, aby nemocný neměl velké obtíže z léčby a jeho kvalita života byla dobrá,“ popisuje současné snahy prof. Tesařová s tím, že pokroky mohou být na úrovni nových objevů, které se však k pacientovi dostávají s dlouhým odstupem, ale jde i o novinky, které se osudu pacientů dotýkají bezprostředně.
Např. včasné odhalení karcinomu prsu by mohly v budoucnu podpořit moderní technologie v podobě umělé inteligence, která dokáže rozpoznat falešně pozitivní a falešně negativní nálezy u mammárního screeningu. Zatím jde o pilotní projekt. Na lepší časy se blýská i v oblasti terapeutických možností u pacientek s HER2 pozitivním nádorem, které mají mozkové metastázy. Ty se u tohoto typu nádoru objevují u celé třetiny pacientek. Nová studie DESTINY‑Breast01 s trastuzumab deruxtecanem u silně předléčených pacientek ukazuje významné prodloužení života u více než 60 procent nemocných (PRP 61 %, PFS u nemocných s mozkovými metastázami 18 měsíců).
Jak prof. Tesařová rekapituluje, imunoterapie se zpočátku nezdála být vhodným postupem pro léčbu karcinomu prsu, to se však nyní změnilo např. u triple negativního karcinomu prsu. „Ukazuje se, že léčba imunoterapií v první linii u pacientek s metastázami funguje velmi dobře. V současné době navíc probíhají studie, které naznačují, že by imunoterapii bylo velmi slibně možné použít i v neoadjuvanci, kdy by mohla zachraňovat život pacientek s triple negativním nádorem i s HER2+,“ dodává. Nové možnosti léčby se objevují i pro hereditární typ nádoru, který postihuje pět až deset procent pacientek. Jde o velmi významný posun, protože právě nosičky mutace BRCA1/2 mají až osmdesátiprocentní pravděpodobnost rozvoje karcinomu prsu i vaječníků.
Praktickým průlomem je využití inhibitorů CDK4/6 v kombinaci s hormonální léčbou u pacientek, které mají hormonálně závislý nádor. Těch je mezi nemocnými s karcinomem prsu asi 60 procent. „Informace o tom, že takováto léčba existuje a funguje, nejsou sice nijak nové, ale u nás je novinkou to, že jsme mohli v praxi začít terapii používat, a to díky vstřícnosti pojišťovny, která dovoluje o léčbu požádat. Jde o velmi efektivní terapii prodlužující nejen dobu do progrese, ale prodlužuje také život a oddaluje potřebu použít chemoterapii,“ uvedla prof. Tesařová. Další již používanou novinkou, která by se nyní mohla dočkat rozšíření, je možnost ušetřit chemoterapie část pacientek s „vhodným“ nádorem. Nové genové testy nyní totiž pomohou zjistit, zda nádor bude, nebo nebude dále metastazovat, a odhadnout jeho agresivitu, podle toho pak upravit léčbu.
Kam se tedy bude ubírat výzkum a klinické postupy v léčbě karcinomu prsu? Jak se odborníci shodují, určitě směrem k prevenci. I když jde o diagnózu příznivou, stále platí, že je lepší karcinomem prsu neonemocnět. „Budeme se snažit posouvat diagnostiku do časnějších fází, budou se objevovat nové biomarkery, které nám umožní vybrat správnou léčbu, která se jako ten správný klíč zasune do zámku individuální choroby. Takovýmto příjemným cílem, který se u některých nádorů možná již naplňuje, ale my to zatím nevíme, protože nemáme odvahu léčbu ukončit, je vyléčení generalizovaného onemocnění,“ uzavřela prof. Tesařová.
Průlomové okamžiky léčby maligního melanomu
Pokročilý maligní melanom byl ještě před deseti lety onemocněním, které pacienty rychle usmrtilo. Dnes, po příchodu imunoterapie, jsou vyhlídky nemocných zcela jiné. I u tohoto onemocnění incidence narůstá, v ČR dosahuje 28 případů na 100 000 obyvatel a podle dat ÚZIS ročně přibývá 3 000 nových případů. Zatímco v minulosti bylo pětileté přežití velice špatné (medián okolo osmi měsíců), léčba pomocí protilátky anti‑CTLA‑4 zvýšila tříleté přežití na úroveň 26 procent pacientů. Jak vysvětlil ředitel FN Královské Vinohrady a dermatolog prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, právě u maligního melanomu je imunoterapie vhodná proto, že melanom má ve svých buňkách řadu mutací, takže se výrazně odlišují od ostatních buněk a správně nasměrovaný imunitní systém je schopen je rozeznat a snáze zlikvidovat. Proto je účinnost této moderní léčby právě u maligního melanomu vysoká. Dalším důležitým mezníkem ve vývoji léčby maligního melanomu vedle CTLA‑4 byl objev blokády proteinu PD‑1. Při léčbě těmito protilátkami dochází k aktivaci imunitního systému pacienta, a tím ke spuštění vlastní protinádorové obranyschopnosti, která může v některých případech pacienta s metastatickým onemocněním úplně vyléčit.
V loňském roce pak byly prezentovány průlomové výsledky klinické studie CheckMate 067, která prokázala statisticky významné prodloužení celkového přežití pacientů léčených právě kombinací inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce anti‑PD‑1 a anti‑CTLA‑4. Po pěti letech sledování přežívalo 52 procent pacientů léčených touto kombinací. „Vidíme tedy, že ani po pěti letech nebylo dosaženo mediánu přežití. Efektivita je opravdu dlouhodobá, když si uvědomíme, že před pěti až osmi lety jsme byli schopni nabídnout dlouhodobé přežití v průměru osmi měsíců, nyní obrovská skupina pacientů přežívá dlouhodobě a úspěšnost léčby je velká,“ uvedl prof. Arenberger.
Dalším důležitým krokem je již v loňském roce schválené používání imunoterapie v adjuvantním režimu u nejvíce rizikových pacientů, u nichž se léčba podává ve stadiu III, kdy ještě nejsou rozšířeny metastázy. V současné době probíhá řada klinických studií, které prokazují účinnost imunoterapie i u nižších stadií melanomu. Slibné jsou i výsledky s neoadjuvantním podáváním imunoterapie pro zmenšení nádoru před případným chirurgickým zákrokem.
Jak zdůraznila předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, aby se vše nové dostalo do praxe a až k pacientům, záleží nejen na úrovni české onkologie, ale i na vztazích s regulátory a plátci. „Česká onkologie je na velmi vysoké úrovni a daří se nám, že ji můžeme rozvíjet až do úplné praxe. Základem je dobrá organizace onkologické péče, a i proto nyní probíhá reakreditace komplexních onkologických center, kde je cílem kompaktně pokrýt celé území ČR. Dosavadní péči chceme zlepšit o to, že bychom rádi propagovali lepší spolupráci s regionálními menšími pracovišti prostřednictvím dodržování klinických doporučených postupů, které budou projednávány multidisciplinárními týmy,“ popsala s tím, že cílem je, aby se pacienti i z těch nejmenších nemocnic dostávali k sofistikované léčbě do center.