Na tuto otázku vám snad odpovíme naším stručným shrnutím vybraných konferencí a seminářů, které se v tomto měsíci budou konat. Jedná se o více jak desítku akcí, takže bude z čeho vybírat.
XXVI. národního kongres České společnosti anestezilogie, resuscitace a intenzivní medicíny (ČSARIM)
Základními pilíři programu budou lékařská a sesterská část. Kvalitní řečníky vybrané pečlivě vědeckým výborem kongresu z českých a slovenských hvězd oboru doplní na jedné straně mladí kolegové na straně druhé zahraniční řečníci. Součástí je též mnoho workshopů, posterová sekce a výstava a prezentace partnerů.
XXVIII. konference Sekce gynekologické endoskopie ČGPS ČLS JEP 2019 se zahraniční účastí
Kdy: 3.- 5.10. 2019
Kde: Clarion Congress Hotel Olomouc, Jeremenkova 36, 779 00 Olomouc
Hlavním tématem konference je „Endoskopie - klíčový pohled na podstatu onemocnění“. V přednáškách bude prezentováno onemocnění a případy, kdy laparoskopie a/nebo hysteroskopie (případně jiné mini-invazivní operace) přináší zásadní informaci, umožnující jednoznačné stanovení diagnózy a zároveň okamžité řešení, ev. změnu léčebného postupu. Dále korelace předoperačních vyšetření s peroperačními nálezy.
Významnou součástí programu konference bude opět workshop hysteroskopie, který se bude konat 3. října.
Součástí programu druhého konferenčního dne budou živé přenosy endoskopických výkonů.
XV. Hradecké vakcinologické dny
Kdy: 3.- 5.10. 2019
Kde: Kongresové centrum ALDIS, Eliščino nábřeží 375, 500 02 Hradec Králové
Účastníci budou mít možnost dozvědět se novinky a současné poznatky v oblasti očkování dětí i dospělých. Je zde celá řada široce diskutovaných témat, která jsou zařazena do programu. Jedním z nich jsou možnosti rozšíření očkovacího kalendáře a rozšíření hrazení vakcinace, HPV vakcinace u chlapců a dívek ve světle medicíny postavené na důkazech, jak s očkováním zdravotnických pracovníků, očkování u vracejících se infekcí, zejména proti spalničkám a černému kašli, dále také vliv očkování proti pneumokokům na replacement v ČR a nové připravované vakcíny proti pneumokokům. Na kongresu zazní také problematika novinek v legislativě očkování, právní a věcná odpovědnost očkujícího lékaře. Bude se také věnovat cestovní medicíně v dětském věku. Jakousi novinkou bude tématika dezinformací a šíření konspiračních falešných zpráv o očkování v sociálních médiích a na internetu v bloku „Fake news“ v očkování.
Česká ORL akademie
Kdy: 4.- 5.10. 2019
Kde: Univerzita Hradec Králové, Hradecká 1227, Hradec Králové
Důležitou součástí konference bude opět sekce mladých hematologů, která není tématicky omezená. Aktivně se mohou účastnit všichni, kterým je v roce pořádání konference 35 let, či jsou mladší.
42. Endokrinologické dny s mezinárodní účastí
Kdy: 10.- 12. 10. 2019
Kde: Clarion Congress Hotel, Jeremenkova 36, 779 00 Olomouc
Kongres se koná pod odbornou záštitou Pediatrické kliniky Fakultní nemocnice Brno. Prezidenti konference jsou prof. MUDr. Zdeněk Doležel, CSc., MUDr. Petr Jabandžiev, Ph.D..
Hlavní témata:
Akutní medicína
Roztroušená skleróza
Cestovní medicína
Vybrané kazuistiky z klinické praxe
PREVON 2019
Kdy: 22. - 23. 10. 2019
Kde: TOP HOTEL Praha, Blažimská 1781/4, 149 00 Praha 4 – Chodov
Konferemnce bude letos zaměřena na aktuální stav a inovace screeningových programů u novorozených dětí a na časný záchyt vybraných onemocnění v ordinaci praktického lékaře. Nově představíme možnosti časného záchytu bronchogenního karcinomu.
XXVI. Pražské chirurgické dny 2019
Kdy: 24. - 25. 10. 2019
Kde: Kongresové centrum – Clarion Congress Hotel Prague, Freyova 33, Praha 9
Vzhledem k nově pojatému schématu odbornému programu kongresu, který zahrnuje úzce specializovaná témata zvlášť pro sekci lékařů a zvlášť pro sekci zdravotnických pracovníků nelékařských profesí, budou vypsaná témata diskutovaná odděleně v sekci lékařů a sekci zdravotnických pracovníků nelékařských profesí.
Součástí programu sekce lékařů bude program sestávající z vyžádaných autorských přednášek na téma Chirurgie jater současnosti a na něj navazující pokročilý výukový postgraduální kurz E-AHPBA, připravený ve spolupráci s Chirurgií Mainz.
XXI. Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti a Slovenskej pneumologickej a ftizeologickej spoločnosti
Kdy: 24. - 26. 10. 2019
Kde: Clarion Congress Hotel Olomouc, Jeremenkova 36, 779 00 Olomouc
Komplikace v pneumologii – očekávané i neočekávané
Plicní rehabilitace
Pneumo 35
Ambulantní problematika v pneumologii
Kazuistiky
Varia
ERS a naše pneumologické společnosti
Sesterská sekce
Posterová sekce
9.9.2019
Srovnání účinnosti a bezpečnosti 13 přípravků pro biologickou léčbu psoriázy
V posledních letech došlo k vývoji řady léčiv zacílených na jednotlivé složky patologické autoimunitní odpovědi přítomné u psoriázy. Cílem letos publikované síťové metaanalýzy bylo srovnání účinnosti a bezpečnosti 13 cílených léčiv určených pro terapii těžších forem tohoto onemocnění.
Moderní léčba psoriázy a její hodnocení
V léčbě psoriázy se uplatňuje fototerapie, lokální léčba a systémová terapie retinoidy, methotrexátem a cyklosporinem. V případě těžké plakové psoriázy je však účinnost této léčby omezená. Výzkum probíhající v posledních desetiletích umožnil uvést do klinické praxe účinnější léčiva zacílená na cytokinové interakce mezi buňkami imunitního systému. Signální dráhy spojené s těmito cytokiny (např. tumor nekrotizující faktor alfa [TNF-α] nebo interleukiny IL-12, IL-23 a IL-17) jsou u psoriázy patologicky změněné.
Publikováno bylo již několik párových porovnání jednotlivých přípravků v klinických studiích, tyto analýzy však nevyhovují nárokům systematického srovnání. Pro účely komplexního hodnocení efektu různých terapií je vhodná metoda síťové analýzy. Její výraznou předností oproti standardní metaanalýze je možnost simultánního srovnání více než dvou terapií na základě kombinace jak přímých, tak i nepřímých důkazů.
Metodika analýzy a posuzovaná léčiva
Analýza zahrnula 13 léčiv s různými mechanismy účinku:
ostatní léčiva: alefacept, efalizumab a itolizumab.
Hodnoceno bylo 9 parametrů: 6 souvisejících s účinností terapie a 3 týkající se její bezpečnosti. Parametry účinnosti zahrnovaly 50%, 75%, 90% a 100% zlepšení v indexu PASI (Psoriasis Area and Severity Index), dále PGA (Physician's Global Assessment) a DLQI (Dermatology Life Quality Index). Mezi parametry ke zhodnocení bezpečnosti terapie patřily vybrané nežádoucí příhody (bolesti hlavy, infekce) a přerušení léčby.
Byly prohledány databáze Embase a PubMed s cílem identifikovat všechny randomizované klinické studie srovnávající účinnost 2 z výše zmíněných 13 látek nebo 1 z nich a placeba, do kterých byli zařazeni pacienti se středně těžkou a těžkou formou psoriázy a jež byly publikovány před 8. srpnem 2018.
Výsledná zjištění
Nejlepšího účinku v léčbě psoriázy bylo podle výsledků této analýzy dosaženo v případě terapie briakinumabem, brodalumabem, infliximabem a ixekizumabem. Při posuzování šance dosáhnout 75% zlepšení indexu PASI (PASI75) byl brodalumab účinnější než většina ostatních léčiv (poměr šancí [OR] 100; 95% index kredibility [CrI] 64–160) a obdobného výsledku bylo dosaženo i pro PASI95 (OR 250; 95% CrI 110–760).
Dle očekávání byla aktivní léčba spojená s vyšším rizikem bolestí hlavy a infekcí než placebo. Léčba brodalumabem a briakinumabem byla asociovaná jen s mírnými nežádoucími příhodami. Bolesti hlavy byly nejméně časté v případě léčby briakinumabem, nejnižší riziko infekce bylo při léčbě itolizumabem. K přerušení terapie docházelo nejméně často při terapii ustekinumabem.
Závěr
Podle výsledků této síťové metaanalýzy prokázal brodalumab velmi dobrý potenciál účinnosti a terapie tímto přípravkem byla spojená jen s mírnými nežádoucími příhodami. Detailnější hodnocení rizika infekce spojené s léčbou brodalumabem bude vyžadovat další klinické studie. Léčba briakinumabem dosahovala stabilních výsledků v hodnocení z hlediska účinnosti i bezpečnosti. Infliximab může představovat vhodnou volbu vzhledem k nízkému riziku infekce.
Zdroj: Xu G., Xia M., Jiang C. et al. Comparative efficacy and safety of thirteen biologic therapies for patients with moderate or severe psoriasis: a network meta-analysis. J Pharmacol Sci 2019; 139 (4): 289−303, doi: 10.1016/j.jphs.2018.12.006.
Nová hypolipidemika v léčbě diabetické dyslipidemie
Dyslipidemie patří mezi nejdůležitější kardiovaskulární rizikové faktory [1] a je charakteristická řadou kvantitativních, resp. kvalitativních změn v metabolizmu lipoproteinů. Klasicky dělíme dyslipidemie dle etiologie na primární a sekundární [2]; zatímco jsou čisté primární dyslipidemie genetického původu, diabetes 2. typu (DM2T) je nejčastější příčinou sekundární dyslipidemie [3]. Diabetická dyslipidemie má navíc klíčovou roli při vzniku kardiovaskulárních onemocnění (KVO) diabetiků 2. typu [4].
U pacientů s DM2T indukuje inzulinová resistence zvýšení lipolýzy v tukové tkáni, dochází ke zvýšení koncentrace volných mastných kyselin (Free Fatty Acid – FFA) v plazmě a ke snížení degradace apolipoproteinu (apo) B100 v játrech [5]. Dochází také ke tvorbě a sekreci více aterogenních lipoproteinů o velmi nízké hustotě (Very Low Density Lipoprotein – VLDL) z jater, ke zvýšení plazmatické koncentrace malých denzních částic o nízké hustotě (Low-Density Lipoprotein – LDL) a ke snížení koncentrace částic o vysoké hustotě (High-Density Lipoprotein – HDL) [6]. Abnormality v lipidogramu podmíněné inzulinovou resistencí mohou i předcházet formální diagnóze diabetu. Calanna et al [7] prokázali ve srovnání s jedinci s normoglykemií u pacientů s prediabetem signifikantní zvýšení triglyceridů a poměru apoB/apoAI.
Diabetici mají 3krát vyšší riziko úmrtí z KV-příčin než nediabetici [8]. Zásadní podíl na vzniku aterosklerotických KVO u diabetiků mají malé denzní LDL-částice [9] a zvýšení malých denzních LDL částic u diabetiků signifikantně koreluje s progresí ischemické choroby srdeční [10], výskytem fatálních i nefatálních KV-příhod nezávisle na jiných lipoproteinech [11]. Dnes také již víme, že snížení LDL-cholesterolemie hypolipidemiky vede k redukci výskytu KV-příhod [12]. Současná evropská doporučení uvádějí, že pro všechny diabetiky 1. typu s mikroalbuminurií anebo renálním onemocněním je doporučeno snížení LDL-C (alespoň o 50 %) pomocí statinů jako léků 1. volby nezávisle na vstupní koncentraci LDL-C. Pro diabetiky 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním (KVO) nebo s nefropatií a pro diabetiky bez KVO starší 40 let v přítomnosti alespoň jednoho jiného rizikového faktoru KVO, nebo s poškozením cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 1,8 mmol/l, a sekundární cíle: non-HDL-C < 2,6 mmol/l, apoB < 0,80 g/l. Pro všechny ostatní diabetiky 2. typu bez dalších rizikových faktorů nebo poškození cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 2,6 mmol/l a sekundární cíle: non-HDL-C < 3,4 mmol/l, apoB < 0,1 g/l [13]. Základem hypolipidemické léčby jsou vedle dietních a režimových opatření statiny, dále se v kombinacích uplatňují ezetimib, ev. fibráty, omega-3 mastné kyseliny a sekvestranty žlučových kyselin (schéma).
Schéma. Abnormality v lipidogramu u DM2T: (1) zvýšená tvorba VLDL (zejm. VLDL1) (2) zvýšená tvorba chylomikronů (3) snížení katabolizmu jak chylomikronů, tak VLDL (snížení aktivity LPL) (4) zvýšená tvorba velkých částic VLDL (VLDL1), zejména vychytávaných makrofágy, LDL (abnormality ve složení a kinetice) (5) snížený obrat LDL (snížení receptorů LDL B/E) (6) zvýšení počtu glykovaných částic LDL, malých denzních LDL (bohatých na TAG) a oxidovaných LDL, které jsou preferenčně vychytávány makrofágy; HDL (snížení HDL-C, kvalitativní změny a změny v kinetice) (7) zvýšení aktivity CETP (zvýšený transfer triacylglycerolů z TAG-bohatých lipoproteinů na LDL a HDL částice) (8) zvýšený obsah TAG v HDL, který podporuje aktivitu HDL a katabolizmus HDL (9) nízký obsah adiponektinu v plazmě, podporuje zvýšení katabolizmu HDL. Upraveno podle [14] ABCA1 – ATP-Binding Cassette A1 ABCG1 – ATP-Binding Cassette G1 apo – apolipoprotein CE – Cholesterol Ester CETP – CE Transfer Protein HDL – High-Density Lipoprotein HDL-C – HDL-cholesterol HDLn – HDL nascent HL – hepatic lipase LCAT – lecithin-cholesterol acyltransferase LDL – Low Density Lipoprotein LDL-R – LDL-receptor LPL – Lipoprotein Lipase LRP – LDL-Receptor-Related Protein NEFA – Nonesterified Fatty Acid sdLDL – small, dense LDL SR-B1 – Scavenger Receptor B1 DM2T – type 2 diabetes mellitus TAG – triacylglycerol VLDL – Very Low-Density Lipoprotein
Inhibitory PCSK9
Management dyslipidemie u diabetiků s vysokým KV-rizikem vyžaduje vývoj nových postupů. Tato nutnost vyplývá z nemožnosti dosáhnout u celé řady diabetiků doporučených cílových hodnot lipidů při léčbě konvenčními hypolipidemiky. Dle některých pozorování totiž dosáhne doporučených cílů lipidů pouze 60–70 % pacientů ve vysokém KV-riziku i přes terapii maximálně tolerovanými intenzivními dávkami statinů (atorvastatin a rosuvastatin) [15]. Biologickou funkci PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin-kexin typu 9) popsali poprvé roku 2003 Abifadelová et al [16] u rodiny, u jejíž členů byla autosomálně dominantní hypercholesterolemie vyvolána novou tzv. gain of function mutací v genu pro PCSK9. Později bylo popsáno dalších více než 50 gain of function variant PCSK9 [17]. Byly ovšem také objeveny opačné tzv. loss of function mutace PCSK9, které jsou spojené se snížením LDL-cholesterolemie [18]. Od tohoto objevu byl již jenom pověstný krůček k objevu inhibitorů PCSK9 jako nových hypolipidemik.
V posledních 5 letech bylo vyvinuto několik monoklonálních protilátek proti PCSK9, a to alirokumab, evolokumab a bokocizumab [19], a vývoj nadále pokračuje. V současné době je v klinickém použití evolokumab a alirokumab poté, co obě molekuly prošly fázemi III klinických zkoušek, které prokázaly spolehlivé snížení LDL-cholesterolemie [20]. V případě třetí molekuly – bokocizumabu – byl klinický vývoj ukončen v říjnu 2016 z důvodu nedostatečně dlouhodobé účinnosti vyvolané tvorbu protilátek.
Nová hypolipidemika v léčbě diabetické dyslipidemie: inhibitory PCSK9
Do současné chvíle proběhlo u diabetiků několik randomizovaných klinických studií (Randomized Clinical Trial – RCT) s inhibitory PCSK9 (tab).
Tab. 1. Přehled post-hoc analýz hlavních randomizovaných klinických studií s inhibitory PCSK9 u diabetiků. Upraveno podle [24]CI – konfidenční interval/Confidence Interval
RCT s alirokumabem
Alirocumab prokázal ve studii ODYSSEY LONG TERM signifikantní redukci LDL-cholesterolemie ve skupině 2 341 pacientů léčených maximálně tolerovanou dávkou statinu (s či bez ezetimibu) a alirokumabem 150 mg subkutánně každé 2 týdny po dobu 78 týdnů oproti placebu. V této studii mělo 818 jedinců (34,9 %) DM2T [21]. Podobně ve studii ODYSSEY COMBO II, v níž byl alirokumab podáván pacientům s vysokým KV-rizikem a hypercholesterolemií v dávce 75 mg subkutánně každé 2 týdny po dobu 52 týdnů, došlo ve srovnání s ezetimibem k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolemie za 24 týdnů léčby [22]. Snížení LDL-C v plazmě bylo v obou studiích konstantní po celou dobu trvání sledování. Konečně ve studii ODYSSEY ALTERNATIVE došlo při léčbě alirokumabem po dobu 24 týdnů k signifikantními snížení LDL-cholesterolemie u pacientů s primární hypercholesterolemií, kteří netolerovali léčbu statiny a zároveň měli střední nebo vysoké KV-riziko [23].
Další informace o účinku alirokumabu u pacientů s DM přinesly studie ODYSSEY DM-INSULIN [25] a DM-DYSLIPIDEMIA [26]. Tyto studie fáze 3b a 4 zkoumaly efekt alirokumabu u jedinců s DM. Ve studii DM-INSULIN byla hodnocena účinnost a bezpečnost současné léčby dvěma biologicky účinnými injekčně podávanými látkami (alirokumab a inzulin) u diabetiků 1. a 2. typu s hypercholesterolemií léčených inzulinem ve vysokém KV-riziku a stabilní maximálně tolerovanou dávkou statinu s další hypolipidemickou léčbou nebo bez léčby. Studie DM-DYSLIPIDEMIA hodnotila účinnost a bezpečnost alirokumabu proti standardní léčbě hypolipidemiky (ezetimib, fenofibrát, omega-3 mastné kyseliny nebo kyselina nikotinová) u pacientů s DM2T a smíšenou dyslipidemií ve vysokém KV-riziku při současné stabilní maximálně tolerované léčbě statinem s další hypolipidemickou léčbou nebo bez léčby; tato studie jako první hodnotila také jako primární cíl změny v koncentraci non-HDL cholesterolu při léčbě inhibitorem PCSK9. Obě studie, jak ODYSSEY DM-INSULIN [25], tak DM-DYSLIPIDEMIA [26], prokázaly účinnost (snížení LDL-cholesterolemie o 48–61 %) a bezpečnost léčby alirokumabem také v populaci diabetiků, podobně, jako tomu bylo u nediabetiků v předchozích studiích. Podle post-hoc analýzy došlo také k významnému snížení výskytu KV-příhod (tab) [24].
Dlouhodobé hodnocení vlivu léčby alirokumabem na KV-morbiditu a mortalitu přinesla studie ODYSSEY OUTCOMES [27]. Studie prokázala, že léčba alirokumabem u pacientů po recentním akutním koronárním syndromu sníží LDL-C o > 60 % a současně sníží výskyt KV-příhod o 15 % (p = 0,0003). Navíc u pacientů s vyšším vstupním LDL-C (> 2,6 mmol/l) se výskyt KV-příhod snížil ještě více, a to o 24 %, což dokládá, že vstupní hodnota LDL-C měla zásadní vliv na osud pacientů. Co je také důležité, ve studii ODYSSEY OUTCOMES bylo prokázáno signifikantní snížení celkové mortality o 15 % a ve skupině pacientů s vyšším vstupním LDL-C (> 2,6 mmol/l) dokonce o 29 %. Z tohoto důvodu zahrnuje současná aktualizace doporučení ESC/EAS také kapitolu o léčbě a využití inhibitorů PCSK9 v klinické praxi [28], a bude tak podkladem pro následné hodnocení nákladové efektivity léčby inhibitory PCSK9 u pacientů s aterosklerotickým KVO.
Studie ODYSSEY OUTCOMES hodnotila 18 924 pacientů, ze kterých mělo 29 % DM. V předem specifikované analýze byl hodnocen vliv léčby alirokumabem, účinnost a bezpečnost dle vstupního glukometabolického stavu včetně nového výskytu diabetu. V grafu 1 je uveden výskyt primárních sledovaných cílů (Major Adverse Cardiac Events/MACE = úmrtí z KV-příčin, nonfatální infarkt myokardu, ischemická cévní příhoda mozková nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris). Léčba alirokumabem snížila výskyt primárních sledovaných cílů ve všech skupinách, a neprokázala rozdíl dle vstupního glukometabolického stavu: vyšší absolutní snížení KV-rizika při léčbě alirokumabem bylo prokázáno u diabetiků. Léčba alirokumabem nevedla ke zvýšení výskytu diabetu [29].
Graf 1. Výskyt primárních sledovaných cílů ve studii ODYSSEY OUTCOMES dle vstupního glukometabolického stavu. Upraveno podle [29] medián (Q1, Q3) sledování: 2,8 (2,3–3,4) roku ARR – redukce absolutního rizika/Absolute Risk Reduction HR – poměr rizik/Hazard Ratio MACE – velké kardiovaskulární příhody/Major Adverse Cardiac Events n – počet léčených N – počet zařazených do podskupiny
RCT s evolokumabem
Podobné výsledky přinesla léčba evolokumabem. Ve studii OSLER I a II (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL-Cholesterol) byly 4 465 pacientů s vysokým nebo velmi vysokým KV-rizikem léčeny statiny s ezetimibem nebo bez ezetimibu navíc pomocí evolokumabu 140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg měsíčně subkutánně po dobu 11,1 měsíců. Léčba vedla k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolemie oproti standardní léčbě. V této studii bylo sledováno celkem 599 diabetiků (13,4 %) [30]. Snížení LDL-cholesterolu v plazmě zůstalo po dobu trvání studie konstantní. Ve studii GAUSS (The Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects) III, ve které byl evolokumab podáván v dávce 420 mg subkutánně 1krát za měsíc, došlo ve srovnání s ezetimibem k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolemie [31]. Zajímavá data přinesla studie GLAGOV [32], v níž bylo 970 pacientů s ischemickou chorobou srdeční potvrzenou koronární angiografií léčeno evolokumabem v dávce 420 mg subkutánně jednou za měsíc po dobu 78 týdnů: ve srovnání s placebem došlo k signifikantní regresi koronárních plátů. Tyto výsledky dokládají možnost regrese dyslipidemií podmíněné koronární aterosklerózy. Podle metaanalýzy 3 randomizovaných klinických studií, ve kterých bylo 413 diabetiků 2. typu léčeno evolokumabem, došlo k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolu o 39 a 60 % ve srovnání s ezetimibem nebo placebem [33]. V předem specifikované subanalýze studie FOURIER bylo hodnoceno 11 031 pacientů s DM vs 16 533 pacientů bez DM (ze kterých mělo 10 344 pacientů prediabetes a 6189 mělo normoglykemii); ve srovnání s placebem došlo ke snížení mediánu LDL-C o 57 % u diabetiků a o 60 % u nediabetiků (graf 2) [34]. Evolokumab signifikantně snížil KV-riziko u všech pacientů – s diabetem i bez diabetu: hazard ratio pro primární cíle studie byl u pacientů s DM, resp. bez DM 0,83 (95% CI 0,75–0,93; p = 0,0008) a 0,87 (95% CI 0,79–0,96; p = 0,0052), (P-interakce = 0,60). Nicméně vzhledem k vyššímu vstupnímu KV-riziku vykazovali pacienti s DM při léčbě evolokumabem vyšší absolutní snížení rizika ve srovnání s pacienty bez DM: 2,7 % (95% CI 0,7–4,8) vs 1,6 % (95% CI 0,1–3,2) pro primární cíle během 3 let léčby).
Graf 2. Vliv léčby evolokumabem na LDL-cholesterolemii u diabetiků a nediabetiků ve studii FOURIER. Upraveno podle [34]
Závěr
Diabetici představují skupinu pacientů s vysokým KV-rizikem, u kterých jsou při výběru vhodného hypolipidemika v prevenci KV-příhod statiny lékem první volby [35]. Výsledky studie IMPROVE-IT dále prokázaly, že u diabetiků aditivní léčba ezetimibem k již zavedené léčbě statinem dále sníží KV-riziko [36]. Další alternativou v kombinované hypolipidemické léčbě diabetiků se zvýšením triacylglycerolů a nízkým HDL-C jsou fibráty, nicméně v současné chvíli máme o jejich pozitivním vlivu při současné léčbě statiny omezené množství důkazů. Oproti tomu prokázaly inhibitory PCSK9 signifikantní účinnost ve snižování LDL-C také ve skupině diabetiků. A co je nejdůležitější, jak evolokumab, tak alirokumab mají potenciál snížit KV-mortalitu u pacientů s anamnézou předchozího KVO. Zda to platí i pro diabetiky v primární prevenci dosud nevíme, je třeba vyčkat na výsledky dalších studií. Do té doby představují inhibitory PCSK9 účinnou a bezpečnou léčebnou modalitu pro pacienty s konkomitantní familiární dyslipidemií, předchozím výskytem KV-příhod a s přetrvávající vysokou hladinou LDL-C přes maximální tolerovanou dávku statinu včetně diabetiků [37].
ZDROJE
Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA 1987; 257(16): 2176–2180.
Fredrickson DS. An international classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinemias. Ann Intern Med 75(3): 471–472.
Tomkin G, Owens D. Diabetes and dyslipidemia: characterizing lipoprotein metabolism. Diabetes Metab Syndr Obes Targets Ther 2017; 10: 333–343. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/DMSO.S115855>.
Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229–234. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199807233390404>.
Kelley DE, McKolanis TM, Hegazi RAF et al. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation to regional adiposity, fatty acids, and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285(4): 906–916. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00117.2003>.
Verges B. Abnormal hepatic apolipoprotein B metabolism in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2010; 211(2): 353–360. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.01.028>.
Calanna S, Scicali R, Di Pino A et al. Lipid and liver abnormalities in haemoglobin A1c-defined prediabetes and type 2 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24(6): 670–676. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.numecd.2014.01.013>.
Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case–control study. Lancet 2004; 364(9438): 937–952. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(04)17018–9>.
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38(32): 2459–2472. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144>.
Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer J-C et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease: the diabetes atherosclerosis intervention study (DAIS). Circulation 2003; 107(13): 1733–1737. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000057982.50167.6E,
Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 1996; 276(11): 875–881.
Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. [Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators]. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371(9607): 117–125. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(08)60104-X>.
Vrablík, M., Piťha, J., Bláha, V et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2016. Vnitřní lékařství 2018; 64(1): 9–16.
Handelsman Y1, Lepor NE. PCSK9 Inhibitors in Lipid Management of Patients with Diabetes Mellitus and High Cardiovascular Risk: A Review. J Am Heart Assoc 2018; 7(13). pii: e008953. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.118.008953>.
Santos RD, Waters DD, Tarasenko L et al. A comparison of non-HDL and LDL cholesterol goal attainment in a large, multinational patient population: The Lipid Treatment Assessment Project 2. Atherosclerosis 2012; 224(1): 150–153. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.06.052>.
Abifadel M, Varret M, Rabes J-P et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2): 154–156. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ng1161>.
Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL et al Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol 2004; 160(5): 407–420. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwh236>.
Yue P, Averna M, Lin X et al. The c.43_44insCTG variation in PCSK9 is associated with low plasma LDL-cholesterol in a Caucasian population. Hum Mutat 2006; 27(5): 460–466. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/humu.20316>.
Cainzos-Achirica M, Martin SS, Cornell JE et al. PCSK9 inhibitors: a new era in lipid-lowering treatment? Ann Intern Med 2015; 163(1): 64–65. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.7326/M15–0920>.
Zhang X-L, Zhu Q-Q, Zhu L et al. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med 2015; 13: 123. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12916–015–0358–8>.
Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501031>.
Cannon CP, Cariou B, Blom D et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015; 36(19): 1186–1194. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv028>.
Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol 2015; 9(6):758–769. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.08.006>.
Scicali R, Di Pino A, Ferrari V et al. New treatment options for lipid lowering therapy in subjects with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2018; 55(3): 209–218. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00592–017–1089–4>.
Leiter LA, Cariou B, Muller-Wieland D et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: the ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab 2017; 19(12): 1781–1792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.13114>.
Ray KK, Leiter LA, Muller-Wieland D et al. Alirocumab vs usual lipid-lowering care as add-on to statin therapy in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidaemia: the ODYSSEY DMDYSLIPIDEMIA randomized trial. Diabetes Obes Metab 2018; 20(6): 1479–1489. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.13257>.
Schwartz, GG, Steg, PG, Hanotin, C et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–2107. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1801174>.
Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39(14): 1131–1143. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx549>.
Ray KK, Colhoun H, Szarek M et al. [ODYSSEY OUTCOMES Investigators]. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes in Patients with Acute Coronary Syndrome (ACS) and Diabetes—Prespecified Analyses of ODYSSEY OUTCOMES. Diabetes 2018; 67(Supplement 1). Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.2337/db18–6-LB>.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–1509. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1500858>.
Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE et al. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with musile-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(15): 1580–1590. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.3608>.
Nicholls SJ, Puri R, Anderson T et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016; 316(22): 2373–2384. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.16951>.
Sattar N, Preiss D, Robinson JG et al. Lipid-lowering efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab (AMG 145) in patiens with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(5): 403–410. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(16)00003–6>.
Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(12): 941–950. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(17)30313–3>.
Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22(2): 233–240
Masana L, Pedro-Botet J, Civeira F. IMPROVE-IT clinical implications. Should the “high-intensity cholesterol-lowering therapy” strategy replace the “high-intensity statin therapy”? Atherosclerosis 2015; 240(1): 161–162. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.002>.
Santos RD. PCSK9 inhibition in type 2 diabetes: so far so good, but not there yet. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(5): 377–379. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(16)00014–0>.
Autoři: Vladimír Bláha; Jakub Víšek Působiště autorů: III. interní gerontometabolická klinika, LF UK a FN Hradec Králové Vyšlo v časopise: AtheroRev 2019; 4(2): 75-81 Kategorie: Přehledové práce
Nová antikoagulancia v klinické praxi: porovnání bezpečnosti a účinnosti
Data z rozsáhlého amerického registru umožnila retrospektivní srovnání tří léků ze skupiny NOACs − dabigatranu s apixabanem a rivaroxabanem − v léčbě pacientů s fibrilací síní.
Úvod
Přímá neboli non-vitamin K-dependentní perorální antikoagulancia (NOACs) jsou bezpečnou a účinnou alternativou warfarinu v prevenci tromboembolických příhod u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Potvrdily to jak rozsáhlé randomizované kontrolované klinické studie, tak následně i data z reálné klinické praxe. Vzhledem k absenci přímého porovnání jednotlivých NOACs se autoři této práce pokusili retrospektivně porovnat bezpečnost a účinnost dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu u velké kohorty pacientů s nevalvulární fibrilací síní, u nichž byly tyto přípravky nově nasazeny ve standardním dávkování.
Metodika studie
Byla využita data ze zdravotní databáze amerického ministerstva obrany (US Department of Defense Military Health System database), která dokumentuje péči o více než 9 milionů pojištěnců. Její výhodou oproti většině komerčních pojištění a databází je delší doba sledování.
Z databáze byli vybráni nemocní s nevalvulární fibrilací síní, u kterých byla zahájena léčba NOACs v běžné dávce, tj. dabigatranem v dávce 150 mg 2× denně, rivaroxabanem v dávce 20 mg 1× denně či apixabanem v dávce 5 mg 2× denně. Za účelem minimalizace rizika zkreslení byli porovnáváni pouze ti pacienti, u kterých byla léčba zahájena až v období po uvedení porovnávaných léčiv na trh (červenec 2011 − červen 2016 pro dabigatran vs. rivaroxaban a leden 2013 − červen 2016 pro dabigatran vs. apixaban).
S využitím metody propensity score matching byly na základě těchto dat vytvořeny dvě skupiny či přesněji dvojice skupin, jež byly z hlediska základních charakteristik i délky sledování srovnatelné a dobře vyvážené. Každá ze skupin pro porovnání dabigatranu s rivaroxabanem zahrnovala 12 763 pacientů, skupiny pro srovnání dabigatranu s apixabanem čítaly po 4802 pacientech.
Výsledky
Pacienti léčení dabigatranem měli významně nižší riziko závažného krvácení než ti, kteří byli léčeni rivaroxabanem (2,08 vs. 2,53 %; poměr rizik [HR] 0,82; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,70−0,97; p = 0,018), zatímco riziko mozkové příhody bylo srovnatelné (0,60 vs. 0,78 %; HR 0,77; 95% CI 0,57−1,04; p = 0,084).
Při porovnávání dabigatranu s apixabanem nebyly zjištěny významné rozdíly v riziku závažného krvácení (1,60 vs. 1,21 %; HR 1,37; 95% CI 0,97−1,94; p = 0,070) ani cévní mozkové příhody (0,44 vs. 0,35 %; HR 1,26; 95% CI 0,66−2,39; p = 0,489).
Závěr
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, u nichž byla nově nasazena antikoagulační terapie NOAC v běžné dávce, byl dabigatran spojen s významně nižším rizikem závažného krvácení než rivaroxaban při srovnatelném riziku cévní mozkové příhody. Poznatky z této rozsáhlé studie by mohly být přínosné pro rozhodování v každodenní klinické praxi.
Zdroj: Villines T. C., Ahmad A., Petrini M. et al. Comparative safety and effectiveness of dabigatran vs. rivaroxaban and apixaban in patients with non-valvular atrial fibrillation: a retrospective study from a large healthcare system. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019 Apr 1; 5 (2): 80−90, doi: 10.1093/ehjcvp/pvy044.
V září se po období dovolených opět chystá mnoho odborných akcí, mezi vybranými například: 56. dny nukleární medicíny, Best of ASCO 2019, 34. kongres pracovního lékařství s mezinárodní účastí a XIV. Pediatrický kongres s mezinárodní účastí.
56. dny nukleární medicíny
Kdy: 18. – 20.9. 2019
Kde: Univerzita Hradec Králové, Hradecká 1227, 500 03 Hradec Králové
Konferenci pořádá Česká společnost nukleární medicíny ČLS JEP a Oddělení nukleární medicíny LF UK a FN Hradec Králové pod záštitou prof. MUDr. Vladimíra Paličky, CSc., dr. h. c., ředitele Fakultní nemocnice Hradec Králové, a prof. MUDr. Jiřího Manďáka, Ph.D., děkana Lékařské fakulty Hradec Králové Univerzity Karlovy. Detailní program je k nalezení na výše uvedených stránkách konference.
Best of ASCO 2019
Kdy: 19. – 20.9. 2019
Kde: Kongresové centrum Orea hotelu Pyramida, Bělohorská 125/24, Praha 6
Všechny konference The Best of ASCO využívají veškeré nové informace a výsledky klinických studií prezentovaných na pravidelném setkání ASCO (American Society of Clinical Oncology). Jejich hlavním cílem je praktická aplikace všech nových poznatků do klinické praxe a přínos k péči o pacienty. Každý z těchto meetingů umožňuje hlubokou analýzu všech nových výsledků spolu s možností diskuze všech účastníků.
34. kongres pracovního lékařství s mezinárodní účastí
současně i 34. Teisingerův den průmyslové toxikologie a 43. Benův den fyziologie a psychofyziologie práce
Kdy: 24. – 25.9. 2019
Kde: Společenský dům Casino, Reitenbergerova 95/4, 353 01 Mariánské Lázně
Pod mottem „Nové výzvy vyžadují nové přístupy a společná řešení“ kongres usnadní mezioborovou spolupráci a poskytne prostor pro výměnu názorů odborníkům pracovního a všeobecného praktického lékařství, hygieny práce a epidemiologie, pneumologie, alergologie, neurologie, psychologie, toxikologie, bezpečnosti a ochrany zdraví při práci, ergonomie, fyziologie a psychofyziologie práce a dalších příbuzných oborů.
Struktura kongresu bude členěna do úvodních přehledových přednášek (tzv. keynote lecture) s následnými prezentacemi původních vědeckých prací. Část programu proběhne formou kulatých stolů, diskuzního fóra, workshopů, sekcí pro zdravotní sestry, posterových prezentací.
XIV. Pediatrický kongres s mezinárodní účastí
Kdy: 26. – 28.9. 2019
Kde: Clarion Congress Hotel Olomouc, Jeremenkova 36, 779 00 Olomouc
V rámci kongresu je připravena řada nových informací z vybraných oborů pediatrie včetně novinek v diagnostice a seznámení s novými technologiemi, které posunují vyšetřovací i léčebné možnosti. Zazní šest velmi zajímavých plenárních přednášek. Důležité problematice mikrobiomu a jeho role ve zdraví a nemoci se bude věnovat profesor Ondřej Cinek, vysoce aktuální a eticky citlivé téma možností ovlivnění lidského genomu představí profesor Marek Vácha. Ze zahraničních prestižních řečníků se představí profesor Wolfgang Högler, který se bude věnovat tématu vitamínu D, profesor Miloš Jeseňák, který přednese současný pohled na autoinflamatorní onemocnění, a profesor Mieczyslaw Litwin, který svou přednáškou přispěje k současné problematice vysokého krevního tlaku. V neposlední řadě zazní také přednáška pana profesora Honzáka na téma funkčních poruch u dětí.
V září se také konají 69. Česko-slovenské farmakologické dny, o kterých jsme psali již dříve. Více info na: http://www.fd2019.cz/
![Schéma. Abnormality v lipidogramu u DM2T: (1) zvýšená tvorba VLDL (zejm. VLDL1) (2) zvýšená tvorba chylomikronů(3) snížení katabolizmu jak chylomikronů, tak VLDL (snížení aktivity LPL) (4) zvýšená tvorba velkých částicVLDL (VLDL1), zejména vychytávaných makrofágy, LDL (abnormality ve složení a kinetice) (5) snížený obratLDL (snížení receptorů LDL B/E) (6) zvýšení počtu glykovaných částic LDL, malých denzních LDL (bohatýchna TAG) a oxidovaných LDL, které jsou preferenčně vychytávány makrofágy; HDL (snížení HDL-C, kvalitativnízměny a změny v kinetice) (7) zvýšení aktivity CETP (zvýšený transfer triacylglycerolů z TAG-bohatých lipoproteinůna LDL a HDL částice) (8) zvýšený obsah TAG v HDL, který podporuje aktivitu HDL a katabolizmus HDL(9) nízký obsah adiponektinu v plazmě, podporuje zvýšení katabolizmu HDL. Upraveno podle [14]](https://pl.mdcdn.cz/media/image_pdf/090f47766ff3ca6e3e0609c538ed0e2c.png?version=1566506687)
![Přehled post-hoc analýz hlavních randomizovaných klinických studií s inhibitory PCSK9 u diabetiků.Upraveno podle [24]](https://pl.mdcdn.cz/media/image_pdf/fff5200927c92705035533fcdcd7e55a.png?version=1566506704)
![Výskyt primárních sledovaných cílů ve studii ODYSSEY OUTCOMES dle vstupního glukometabolickéhostavu. Upraveno podle [29]](https://pl.mdcdn.cz/media/image_pdf/cbe8828eb23b61bc335419b4b5d2a03d.png?version=1566506720)
![Vliv léčby evolokumabem na LDL-cholesterolemii u diabetiků a nediabetiků ve studii FOURIER.
Upraveno podle [34]](https://pl.mdcdn.cz/media/image_pdf/04f3d0431dbcbc857710e38be07f4738.jpeg?version=1566506735)